Deriváty fenotiazínu sú jednou z najdôležitejších skupín liečiv v modernej farmakológii, ktoré sa používajú pri liečbe duševných porúch a iných patológií. K objaveniu neuroleptických a antipsychotických účinkov došlo náhodou, pri vývoji antialergických liekov. Okrem základných vlastností sa vyznačujú širokým spektrom účinkov na ľudský organizmus, ktorý do značnej miery závisí od chemickej štruktúry zlúčenín.
Všeobecný popis
Deriváty fenotiazínu sú hlavnými predstaviteľmi moderných antipsychotík. Fenotiazín, z ktorého sa látky tejto farmakologickej skupiny syntetizujú, sa predtým v medicíne používal ako anthelmintikum a antiseptický liek, v súčasnosti však stratil svoj význam. Teraz sa používa v poľnohospodárstve ako insekticídny a anthelmintický prostriedok. Táto látka nemá psychotické ani neurotropné vlastnosti.
V roku 1945 francúzski vedci zistili, že keď sa do jeho vzorca zavedú N-dialkylaminoalkylové radikálymôžete získať zlúčeniny s antipsychotickou aktivitou.
Vo všeobecnosti možno chemickú štruktúru neuroleptických derivátov znázorniť takto:
Farmakologické pôsobenie
Medzi fenotiazínovými derivátmi boli získané lieky, ktoré majú nasledujúci účinok:
- antihistaminikum;
- protikŕčové;
- antipsychotikum;
- sedatívum;
- antidepresívne;
- hypotermický (zníženie telesnej teploty);
- antiarytmické;
- vazodilatačné;
- antiemetikum;
- zvýšenie aktivity iných liekov: liekov proti bolesti, antikonvulzív a liekov na spanie.
Vzhľadom na mierny charakter sedatívneho účinku sa takéto lieky nazývajú trankvilizéry (z latinského tran-quillns - tichý, pokojný). S rozvojom prostriedkov tejto skupiny majú lekári možnosť zasahovať do duševných procesov človeka. Hlavným mechanizmom ich účinku je blokovanie účinku adrenalínu na retikulárnu formáciu mozgu. Do tohto procesu je zapojený systém kôry hypofýzy a nadobličiek.
Prvým široko používaným liekom bol aminazín. 10 rokov po jeho prijatí ho využívalo už asi 50 miliónov ľudí. Celkovo bolo syntetizovaných asi 5000 fenotiazínových derivátov. Z toho asi štyridsať sa aktívne používa v terapeutickej praxi.
Oblasť použitia neuroleptík – derivátov fenotiazínu
Antipsychotiká sa používajú pri nasledujúcich ochoreniach:
- Psychické poruchy: schizofrénia; neurasténia; delírium, halucinácie; neurózy; nespavosť; úzkosť a strach; emocionálne napätie; zvýšená excitabilita; delírium tremens a iné.
- Vestibulárne poruchy.
- Operácia: ako kombinovaná celková anestézia.
Niektoré lieky majú výraznejšie antipsychotické vlastnosti, zatiaľ čo iné sú aktívne antipsychotiká. Fenotiazínové deriváty alifatického a piperazínového radu spájajú antipsychotickú aktivitu (eliminácia delíria, automatizmov) a sedatívny účinok.
Fyzikálne a chemické vlastnosti
Hlavné vlastnosti týchto zlúčenín sú:
- Vzhľad – Biele kryštalické prášky (niektoré krémové), bez zápachu.
- Hygroskopickosť (absorbuje vlhkosť zo vzduchu).
- Dobrá rozpustnosť vo vode, alkoholoch, chloroforme. Zlúčeniny sú nerozpustné v éteri a benzéne.
- Rýchla oxidácia. V tomto prípade môže dôjsť k odštiepeniu radikálu, vzniku sulfoxidov, kyseliny dusičnej a ďalších látok. Proces sa urýchľuje pôsobením svetla. V chémii sa na oxidáciu týchto zlúčenín používa kyselina sírová, bromičnan alebo jodičnan draselný, brómová voda, peroxid vodíka, chlóramín a ďalšie činidlá.
- Oxidačné produkty derivátov sa dobre rozpúšťajúorganické rozpúšťadlá. Sú namaľované v jasných farbách (červeno-ružová, žlto-ružová, fialová). Táto vlastnosť sa používa na detekciu a kvantifikáciu fenotiazínových liečiv, ako aj ich metabolitov v rôznych telesných tekutinách.
- Prejav základných vlastností. Keď reagujú s kyselinami, tvoria soli, ktoré majú rovnakú rozpustnosť.
- Na svetle môžu tieto látky a ich roztoky získať ružovkastú farbu.
Deriváty fenotiazínu sa v prírode nevyskytujú. Získavajú sa synteticky extrakciou organickými rozpúšťadlami z alkalických vodných roztokov. Lieky sa skladujú na suchom, tmavom mieste, tesne uzavreté (na ochranu pred oxidáciou).
Farmakokinetika
Neuroleptiká, deriváty fenotiazínu, sa vstrebávajú do krvi hlavne v črevách. Keďže sú svojou povahou hydrofóbne, uľahčuje to ich interakciu s proteínmi. Sú lokalizované hlavne v mozgu, pečeni a obličkách.
K vylučovaniu derivátov fenotiazínu dochádza močom a čiastočne stolicou. V moči sa zisťujú najmä vo forme metabolitov, ktorých pri užívaní lieku môže byť niekoľko desiatok druhov. Biologická premena týchto látok v ľudskom tele prebieha podľa týchto hlavných reakcií:
- oxidácia, tvorba sulfoxidov, sulfónov;
- demetylácia;
- aromatická hydroxylácia.
Toxikológia
Rovnako ako u iných psychofarmák sa vedľajšie a toxické účinky prejavujú aj pri derivátoch fenotiazínu. V toxikologickej chémii sa popisuje veľké množstvo otráv, ktoré sa často vyskytujú pri kombinácii s inými liekmi (antibiotiká, inzulín, barbituráty a iné). Užívanie týchto liekov vo veľkých dávkach môže byť smrteľné.
Tieto látky sa môžu hromadiť v ľudskom tele. Terapeutické dávky sa vylučujú pomaly (napríklad "Aminazín" v dávke 50 mg / deň sa vylučuje do 3 týždňov). Povaha otravy liekmi s derivátmi fenotiazínu závisí od veku, pohlavia, dávky a nemá špecifické príznaky. Po smrti sú tieto zlúčeniny a ich metabolity schopné pretrvávať v ľudskom tele 3 mesiace. Diagnóza otrávených pacientov sa vykonáva pomocou štúdie moču a krvi.
Kvantitatívne stanovenie derivátov sa vykonáva niekoľkými metódami:
- acidobázická titrácia;
- cerimetry (redoxná titrácia s cérom);
- spektrofotometrická metóda (používa sa na analýzu továrensky vyrábaných liekov);
- Kjeldahlova metóda;
- iodometria;
- fotokolorimetrická metóda;
- gravimetria;
- nepriama komplexometrická titrácia.
Klasifikácia
Podľa povahy výrazného farmakologického účinku sa rozlišujú 2 hlavné skupiny týchto liekov:
- 10-alkylderiváty (neuroleptické, sedatívne a antialergickéefekt);
- 10-acylové deriváty (používané pri liečbe kardiovaskulárnych ochorení).
Alkylové deriváty fenotiazínu zahŕňajú "Promazín", "Prometazín", "Chlórpromazín", "Levomepromazín", "Trifluoperazín". Majú lipofilnú skupinu s terciárnym dusíkom v polohe 10 (pozri štruktúrny diagram vyššie). Medzi acylové deriváty patrí "moracizin", "etacizin", ktoré obsahujú karboxylovú skupinu v štruktúre aktívnych molekúl.
Existuje aj iná klasifikácia – podľa povahy radikálov na atómoch dusíka. Porovnávacie charakteristiky účinku derivátov fenotiazínu a ich distribúcia na tomto základe sú uvedené v tabuľke nižšie.
| Skupina derivátov | Hlavný farmakologický účinok | Typický zástupca | Frekvencia vedľajších účinkov |
| Aliphatic | Mierne antipsychotikum a sedatívum | Chlórpromazín | Primerané |
| Piperazíny | Silné antipsychotikum, antiemetikum, stredne silné antidepresívum, activating | Trifluoperazín | Vysoký |
| Piperidín | Mierne antipsychotikum, sedatívum, proti úzkosti, korektívne správanie | Tioridazín | Nízke |
Medzi lieky novej generácie patria:
- antidepresíva ("Ftorocyzín");
- znamená, že rozširuje koronárne cievy ("Nonachlazín");
- antiarytmiká ("etacizín", "etmozín");
- antiemetikum („tietylperazín“).
Alifatické deriváty
Deriváty alifatických fenotiazínov zahŕňajú lieky ako:
- Chlórpromazín hydrochlorid (obchodné názvy sú Largactyl, Aminazin, Plegomazine).
- Levomepromazín ("metotrimeprazín", "Tisercín", "Nozinan").
- Alimemazine („Teralen“, „Teraligen“).
- Piportil („pipotiazín“).
- Propazin („Promazin“).
Jedným z najpoužívanejších liekov v tejto skupine je chlórpromazín. Má to nasledujúci účinok:
- antipsychotikum (u pacientov so schizofréniou znižuje bludy, halucinácie, znižuje agresivitu);
- sedatívum (odstránenie afektu, zníženie fyzickej aktivity, odstránenie akútnej psychózy);
- prášky na spanie (vo vysokých dávkach);
- anxiolytikum (znižuje strach, úzkosť, napätie);
- antiemetikum (niekedy používané na kontrolu silného zvracania);
- antialergické (blokujúce histamínové receptory);
- svalový relaxant (relaxáciasvaly);
- hypotermický (pokles telesnej teploty v dôsledku potlačenia termoregulačného centra v hypotalame);
- zvýšená anestézia, prášky na spanie a iné lieky, ktoré tlmia centrálny nervový systém.
deriváty piperazínu
Diváty piperazínového fenotiazínu zahŕňajú:
- Meterazín.
- Prochlórperazín.
- Flufenazín hydrochlorid ("Flufenazín", "Flufenazín", "Moditen").
- Etalerazín.
- Tioproperazín.
- Flufenazín-dekanoát („Moditen-depot“).
- Majeptil.
- Trifluoperazín hydrochlorid ("Triftazín", "Stelazín").
- Perfenazín.
- Metofenazát („Frenolon“).
Tieto lieky sú účinnejšie ako antipsychotiká, ale spôsobujú aj výraznejšie vedľajšie účinky (extrapyramídové poruchy). Frenolon má najmenší počet takýchto komplikácií.
Trifluoperazín je typické antipsychotikum zo skupiny derivátov fenotiazínu. Má aktívnejší účinok pri liečbe psychóz ako chlórpromazín. Sedatívny a adrenoblokujúci účinok je znížený. Perfenazín a trifluoperazín sa často používajú ako účinné antiemetiká pri ochoreniach spôsobených radiačnou expozíciou. Moditen-depot sa vyznačuje dlhším účinkom ako iné lieky tejto skupiny (liečebný účinok trvá 1-2 týždne).
deriváty pipedinov
Piperidínová skupinaderiváty fenotiazínu zahŕňajú nasledujúce lieky:
- Tioridazín (Sonapax).
- Pericyazín („Neuleptil“).
- Pipotiazín („Piportil“).
- Melleril.
- Tiodazín.
Tieto lieky sú menej aktívne a majú menej vedľajších účinkov. Majú dobrý sedatívny účinok bez ospalosti. Pre väčšiu bezpečnosť sa často predpisujú pacientom vo vyššom veku. Ak sa však užívajú vo vysokých dávkach, môžu spôsobiť kardiotoxické účinky a deštrukciu sietnice. Pipotiazín má dlhodobý účinok počas jedného mesiaca, preto sa používa pri liečbe ťažkých duševných porúch v ambulantných zariadeniach.
Kontraindikácie a predávkovanie
Kontraindikácie týkajúce sa použitia typických antipsychotík každej z troch vyššie uvedených skupín sú uvedené v tabuľke:
| Názov lieku | Obmedzenia | Predávkovanie |
| "Chlórpromazín" |
1. Obdobie tehotenstva a dojčenia. 2. Individuálna neznášanlivosť na zložky. 3. Kóma, depresia CNS. 4. Ťažké zlyhanie pečene alebo obličiek. 5. Cholelitiáza a urolitiáza. 6. Akútna cerebrovaskulárna príhoda a poranenie mozgu v akútnom období. 7. Znížená produkcia hormónov štítnej žľazy. 8. Srdcové zlyhanie v štádiu dekompenzácie, závažné srdcové patológiecievny systém. 9. Tromboembólia, choroby krvi. 10. Ulcerózne lézie gastrointestinálneho traktu (v akútnom období). 11. Glaukóm s uzavretým uhlom. 12. Vek detí do 1 roka. |
Neuroleptický syndróm (vysoký svalový tonus, duševné poruchy, horúčka), hypotenzia, toxické poškodenie pečene, hypotermia |
| "Trifluoperazín" |
1. Pp. 1-4, 8, 9 predchádzajúceho nápravného opatrenia. 2. Deti do 3 rokov. |
Hypotenzia, arytmia, tachykardia, poruchy zrakového vnímania a reflexov, šok, kŕče, dezorientácia, útlm dýchania, nepokoj, hypotermia, rozšírenie zreníc. |
| "Tioridazín" |
1. Pp. 1-4, 6, 8, 12 (pozri "Chlórpromazín"). 2. Porfyrínová choroba. 3. Depresia. 4. S opatrnosťou vymenujte pacientov s patológiami podľa odsekov. 4, 7, 10, 11 (pozri „Chlórpromazín“), ako aj zneužívanie alkoholu, rakovina prsníka, hyperplázia prostaty, epilepsia, zhoršená funkcia dýchania, Reyeov syndróm a v starobe. |
Ospalosť, problémy s močením, kóma, zmätenosť, sucho v ústach, hypotenzia, kŕče, útlm dýchania. |
Vedľajšie účinky
Väčšina neuroleptík na báze fenotiazínu je „typická“z hľadiska vedľajších účinkov, to znamená, že spôsobujú extrapyramídové poruchy (príznakyparkinsonizmus):
- zvýšený svalový tonus;
- tremor;
- motorická retardácia (spomalenie aktívnych pohybov);
- maskovať tvár, zriedkavé žmurkanie;
- zamrznutie v jednej polohe a ďalšie príznaky, ktoré sa postupne zvyšujú.
Fenotiazínové antipsychotiká spôsobujú najčastejšie vedľajšie účinky:
- dezorientácia vo vesmíre;
- alergické reakcie na koži a slizniciach, pigmentácia, citlivosť na slnečné žiarenie;
- menštruačné nepravidelnosti;
- galaktorea (abnormálne vylučovanie mlieka z mliečnych žliaz, nesúvisiace s dojčením);
- spastické kontrakcie svalov tváre a krku;
- impotencia;
- zväčšenie pŕs;
- hypertermia;
- pokles krvného tlaku a jeho kolísanie;
- motorický nepokoj, nepokoj;
- tachykardia;
- ospalý;
- znížená produkcia slinných a tráviacich žliaz, pocit sucha v ústach;
- zhoršená gastrointestinálna motilita;
- hemolytická anémia;
- retencia moču.
Mnohé z týchto drog sú návykové, keď sa užívajú dlhodobo.
Interakcia s inými liekmi
Obmedzenia súčasného podávania derivátov fenotiazínu sú spojené s javmi, ktoré vedú k predávkovaniu avedľajšie účinky. Neodporúča sa kombinovať ich s nasledujúcimi látkami:
- alkohol (zvýšené sedatívne vlastnosti);
- lieky znižujúce krvný tlak pri hypertenzii, betablokátory (rozvoj ortostatickej hypotenzie);
- "Bromokriptín" (zvýšenie koncentrácie prolaktínu v krvi, čo vedie k hormonálnym poruchám);
- lieky tlmiace centrálny nervový systém (antikonvulzíva, narkotické lieky proti bolesti, barbituráty, lieky na spanie) – výskyt ťažkých depresívnych stavov a iných duševných porúch;
- lieky na liečbu hypertyreózy (nadmernej činnosti štítnej žľazy) a prípravky obsahujúce lítium, pretože to zvyšuje pravdepodobnosť extrapyramídových porúch a zvyšuje ich závažnosť;
- antikoagulanciá (rozvoj agranulocytózy, klinicky sa prejavuje vo forme častých infekčných ochorení, ulceróznych lézií slizníc; jej komplikáciami sú toxická hepatitída, pneumónia, nekrotická enteropatia).
Viac informácií o indikáciách, kontraindikáciách a vedľajších účinkoch nájdete v pokynoch pre tieto lieky.
